为什么成体干细胞会衰老？如何增强成体干细胞

上次说到海夫利克极限是错的，人类的寿命极限不是 150 岁。

而且人类寿命上限，不应以细胞复制的上限为准，因为成体干细胞可以不断分化。

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成体干细胞的分化和复制端粒不会缩短，因为有端粒酶的存在。

所以理论上，在成体干细胞的加持下，人体细胞应该是生生不息的。

那么，人为什么不能长生不老？如我们所见，大部分人的寿命还不到150呢。

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成体干细胞理论上是如何使用的，我们一起看看。

成体干细胞也会衰老

虽然，衰老理论很多样，但是，细胞衰老是都承认的。

细胞衰老自然也包括成体干细胞衰老，有小伙伴可能疑惑：你不是说成体干细胞是自我更新的吗？

别着急，现实很骨感啊……

→成体干细胞退化导致衰老疾病

在所有成体干细胞衰老的理论中，最关键也是无奈的就是：干细胞自我退化。

在对干细胞的研究没有这么深入之前，几乎所有科学家都认为，干细胞具有非凡的自我更新能力。

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但是，随着研究深入，人们慢慢发现，基因本身有干细胞抑制机制。

一是“拮抗多效性”理论。可能在早期生命中有益的基因，反而在老年干细胞中发挥作用，比如雷帕霉素 (mTOR)。①

可以想象一下，肿瘤抑制因子在生命早期为了抑制癌症，避免细胞过度繁殖会使它老化，但是发挥作用的同时驱动衰老。

二是“衰老的干细胞”理论，该理论认为成体干细胞功能退化，不能继续用功能性分化细胞补充衰老的组织。②

上一篇给大家讲，细胞分裂到极限会变成衰老细胞，实际上干细胞也可能会变成衰老细胞。

旧干细胞会引起衰老疾病，反过来衰老，又会影响干细胞的功能障碍。比如神经干细胞，衰老引起它增殖和分化恶化，然后造成神经退行性疾病。

→自我更新和维护变差

成体干细胞的自我更新，主要取决于谱系。衰老过程中有些干细胞库的分化能力影响不大，但是自我更新和维护变差。③

比如经常被使用的肌细胞，干细胞库的自我更新很强。但是，大脑和皮肤甚至神经的一些干细胞库，数量过了一定年龄会下降。

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合理推断一下，人体的干细胞库维持也是有取舍的，使用度不高或者维护成本高的干细胞库可能被放弃更新。

→离体干细胞老化

也许有人会质疑，人体环境是复杂的，说不定是什么原因导致成体干细胞衰老。

那么，脱离不利的环境，给予理论上最合适的培养环境，成体干细胞如何呢？

成体干细胞离体研究发现，啮齿动物的体外干细胞老化，与体内干细胞老化非常相似。

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但也有研究得出了不同的结论，一项啮齿动物离体细胞研究，在明显复制性衰老的细胞中，没有观察到端粒缩短。④

大家已经知道，端粒缩短是明显的衰老证据。虽然研究结果有分歧，但是体外组织培养表明，成体干细胞增殖在反复传代后急剧下降。⑤

为什么成体干细胞会衰老？

成体干细胞的衰老，有内部原因，也有外部原因。

→基因不稳定性

内部原因也就是基因本身的问题，比如存在基因不稳定性，以及其他基因异常。

我们都知道哺乳动物有基因突变，许多导致早衰的基因突变会导致基因组不稳定，不仅缩短寿命，还对干细胞功能产生负面影响。

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当细胞异常分化，会促进成体干细胞的代偿性分裂，祖细胞误分化增加，这都破坏基因组的稳态。⑥

不同的基因表达也会反作用于基因，表观遗传学可以修饰遗传，而不影响DNA序列。研究表明，异常的表观遗传调控影响机体衰老。⑦

→端粒缩短

DNA 损伤，一方面反映基因组的不稳定性，另一方面与端粒缩短有关。

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我们现在已经知道，端粒是染色体末端的重复序列，可以保护染色体。随着复制增加端粒缩短，而端粒酶可以修复端粒。

DNA上每天都有大量的突发事件，大多数受损的 DNA 可以由修复机制修复，但一些突变的 DNA，会从修复机制中逃脱并积累，损害干细胞功能。②

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虽然干细胞表达端粒酶，但是端粒酶通路成分会有偶发性的缺陷，而且某些谱系的端粒酶表达随时间下降，端粒就会缩短。

不过，端粒缩短的衰老概念仍然存在争议，目前还缺乏令人信服的结果。

→微环境恶劣

身体代谢压力导致的恶劣环境，会破坏干细胞，这个结论是无可争议的。

导致代谢压力的因素很多，包括营养缺乏、氧化应激、DNA 损伤、病原体和其他压力源等。

干细胞功能恶化的机制(ROS：活性氧)

其中比较关键的就是活性氧 ROS，它是氧化应激的产物，又能造成炎症。

干细胞在长久的压力“迫害”下，应对氧化应激的能力降低。

高龄或高糖环境产生的另一种因子 AGEs，晚期糖基化终产物，显示可以直接损害干细胞功能并诱导它们凋亡。⑧

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一些慢性病的微环境也对成体干细胞不利。比如高血糖和高胰岛素血症，病理性的代谢改变，影响干细胞的正常功能和分化。

激素紊乱，尤其是性激素，比如雌激素随着年龄的增长而减少，影响成体干细胞的分化方向，而雌激素紊乱就会导致分化障碍。⑨

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体内微环境的改变，大多是由外界因素引起。比如紫外线照射、辐射、热量过剩、环境毒物、自由基等等。

→线粒体功能障碍

细胞能量的 90%都由线粒体提供，自然也包括成体干细胞。

线粒体功能障碍的三个原因：ROS 产生、Ca 2+稳态破坏和细胞凋亡，可以直接影响干细胞健康。

许多研究表明，线粒体功能障碍与干细胞衰老之间存在直接关系。⑩

怎么增强成体干细胞？

有几种方式已被证明，可以非常有效地保护和增强成体干细胞。

→适量的运动

上文说过，肌细胞的干细胞库更新很强，而且干细胞内端粒也不缩短。

这主要是运动的作用。在运动员的骨骼肌中，发现端粒长度要么显着缩短，要么保持不变，要么比未经训练的人更长。

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显著缩短的端粒长度，是因为运动员从事过长时间的剧烈运动。

所以，适量的运动，是延长或保持端粒长度的可靠方法，对抗压力对端粒长度的影响。

→热量限制

热量限制，即使是短期热量限制也可以改善干细胞功能。

因为热量限制可以减少氧化应激，而且限制热量和运动都可以激发自噬。

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自噬清除干细胞中的碎片，从而增强干细胞功能，还可以清掉老化的干细胞。

在限制热量的同时，减少糖摄入，比普通的热量限制更管用，高血糖会降低干细胞的再生潜力，稳定的胰岛素水平也可以增加干细胞寿命。

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但是，要注意，人造糖如三氯蔗糖代替糖，是不健康的，会伤害肠道，也会影响胰岛素波动。

限制热量的一种，断食或间歇性断食，实验证明可以通过诱导脂肪酸氧化，增强肠道干细胞功能。⑪

→天然的补剂

重编程是干细胞分化过程中重要的一步，也是其中最复杂和效率最低的，而随着年龄增长效率还会降低。

增强线粒体和自噬都可以提高重编程效率，外界的抗氧化剂如维生素 C 、姜黄素、柚皮素等，也可以提高重编程的速度。

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表观遗传修饰剂如丙戊酸，与抗氧化剂一起作用的效果更好。

mTOR 通路调节衰老和代谢，也影响重编程的效率。mTOR 抑制剂如雷帕霉素和白藜芦醇，可以使能量更多用于重编程。

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一些能够促进衰老细胞裂解的补剂，可以清除衰老干细胞，如姜黄素、槲皮素、NAD+，前段时间发现的PCC1等。

你可能不知道，维生素 D3也可以减少干细胞的衰老，还有助于干细胞的分化。

关键的瘦龙说

因为端粒理论，还有干细胞端粒酶浓度高，可以无线分裂，让人想到永生，长寿。

实际上，没有那么简单，成体干细胞也会衰老。

所以，保护成体干细胞，细胞才可以不断分化补充，而端粒长度也不是问题。

一些基因手段，也可以增强干细胞和端粒，如逆转录酶、端粒延长等。

但是，我们可能接触不到，还是常规手段更现实。比如热量限制、减少糖摄入、断食或者轻断食等。

平时生活中，我们要尽量避免那些伤害干细胞的因素。比如避免过度紫外线照射、环境污染、非甾体抗炎药如布洛芬、烟和酒等。

如果你还担心以上因素会伤害干细胞，可以适度采用一些补剂。

做到这些，可以大大减少干细胞受伤害的程度。