模拟热量限制，抗衰高手雷帕霉素新发现，配合热量限制有奇效

“节食=减肥=伤身体、会反弹、没长期益处”。

但是，热量限制早已成为热门科研、营养话题，有着比减重更“远大”的目标——改变健康水平，甚至延长寿命。

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在抗衰老的研究中，激活ampk，细胞自噬，是其中一个主要的方向。

而基于自噬路径延缓衰老，可以通过减少热量的摄入来实现，这是至今研究证据最为充分和安全的抗衰老手段。

雷帕霉素通过抑制细胞mTOR信号，也有一定研究证据证明，可以增加自噬活动，延缓衰老。

也正因为这个原因，很多人认为RA是热量限制的“模拟物”，认为RA可以代替热量限制，事实真的如此吗？

为了搞清这个问题，我们就继续阅读今天的文章吧。

热量限制与雷帕霉素：殊途同归？

雷帕霉素（Rapamycin，RA），是一种大环内酯类化合物，最早是从复活节岛土壤中的链霉菌中分离出来。

 

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雷帕霉素抑制mTOR，但作为药物，雷帕霉素本身被称为“免疫抑制剂”，用于器官移植后抑制免疫反应，也有用在抗真菌的使用。①

身体细胞在“生长”和“维护”两个选项中不断取舍和平衡，两者在生理活动中是对立的。

当宏量营养充裕，细胞处在生长模式，当营养缺乏，细胞会把营养留给最基本的生理功能而不是生长。

mTOR是细胞的营养“感应器”，当宏量营养卡路里充足，mTOR对细胞传递的信号是“生长”信号。

相反，当卡路里不足，mTOR会传递“维护”信号，让细胞循环再用有限的资源，修复损坏的细胞组织。

临床上虽然称雷帕霉素为“免疫抑制剂”，但近年研究证据发现，这并不准确，雷帕霉素只是调整免疫反应，抑制过度的免疫反应。②

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但在过多衰老细胞和癌细胞出现时，雷帕霉素是“免疫促进剂”，加强免疫系统的作用。

人类研究发现，雷帕霉素可以加强老年人的抵抗力，减少感染风险。③

骨骼肌的自噬能力，会随着年龄增长而减退，逐渐赶不上蛋白质错误折叠或者细胞受损的速度，于是就会导致肌肉功能下降。

如果mTORC1被长期激活，会抑制机体自噬，加速骨骼肌衰老。

RA和热量限制（CR）都以mTORC1为靶点，抑制营养感应途径的活性，从而减轻了蛋白质合成负担，并促进了细胞自噬，延缓了衰老。④

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“条条大路通罗马”，虽然热量限制和雷帕霉素都能抑制mTORC1，但是它们走的道路却是不同的。

已经有研究发现，CR和RA的作用并不完全一致，比如糖耐量，CR会改善糖耐量，而RA却会损伤糖耐量。

科学家们开始怀疑，雷帕霉素并不是单纯的热量限制模拟物，那么，它们在不同的道路上行驶，是否也有着不同的目的地呢？

为了回答这个问题，科学家们把焦点转向了骨骼肌。

发表在Nature子刊上的这篇研究，让我们更加深入了解到了二者的不同。⑤

热量限制与雷帕霉素对骨骼肌的影响

研究者们选择了15个月或20个大的老年小鼠进行实验，将他们分为CR组，雷帕霉素RA组，以及啥都不做的对照组。

 

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研究者把这些老年小鼠一直养到了30个月大，20-30月龄就相当于小鼠的老年时期了。

也就是说，研究涵盖了小鼠的整个肌肉减少症的发展时期。

→热量限制减少脂肪，肌肉量没有差异

小鼠在适应了CR饮食之后，它们的食物摄入量逐步减少，体重随之明显下降，而且脂肪的比例减少得比肌肉多。

随着年龄的增长，体脂肪量的减少，使得CR小鼠和对照小鼠在30个月大时的脂肪差异缩小，而两组小鼠的肌肉量却没有显著差异。

研究者对小鼠进行了握力测试，结果发现，无论是CR组还是对照组的小鼠，随着年龄的增长，其绝对握力都在衰退。

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这说明，CR并没有避免骨骼肌的老化。

但通过长期观察，CR小鼠表现出了更好的倒挂时间和跑动活跃度，这表明CR小鼠的相对握力（考虑了体重）得到了提高，骨骼肌的功能有所改善。

→CA和RA促进肌肉从快肌纤维向慢肌纤维转变

所有组的小鼠，都随着年龄的增长，而肌肉力量不断地衰退，而且速度和程度也大致相同。

但研究者对肌肉纤维进行分析后发现，CR和RA促进了肌肉组织由快肌向慢肌转变。

蓝色是慢肌纤维，黄色、棕色、绿色都是快肌纤维，可以看到热量限制让慢肌纤维增加，快肌纤维减少

快肌与爆发力有关，而慢肌与耐力有关，慢肌纤维对与年龄相关的变化有更强的抵抗力。

这也说明，CR和RA是能够改善整体骨骼肌功能，除此此外，RA还增大了两种快肌纤维（IIA和IIX）的尺寸。

→CR和RA诱导不同的转录组变化

为了研究长期CR和RA对骨骼肌影响的不同，研究者们又对CR组，RA组和对照组小鼠的四种不同肌肉进行了mRNA测序。

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研究者先分别找出了由年龄增长、热量限制和雷帕霉素治疗引起的基因表达改变。

通过比较这些影响，发现CR和RA处理所引起的基因表达模式，存在明显的区别：

RA主要是逆转了跟年龄相关的基因表达的变化，而CR则增强了这些变化。

尽管两种方法都有一些共同影响基因的趋势，但大部分情况下，它们对基因的调控方向是相反的，如在脂肪代谢和胰岛素信号通道等方面。

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研究者们选择了mTORC1持续激活的特异性肌肉TSC1基因敲除小鼠（TSCmKO小鼠）进行实验。

结果发现，虽然CR没有降低小鼠肌肉中mTORC1活性，但它明显改善了整体的肌肉耐力和协调性，这一效果与基因型无关。

也就是说，CR能够绕过mTORC1途径，来保护骨骼肌的功能。

→CR与RA联用，1+1>2

考虑到CR和RA对抗衰老骨骼肌都有积极作用，但二者作用机制不同，研究人员尝试将它们联合使用，以期望获得更好的效果。

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他们比较了只进行CR的小鼠，和同时应用CR和RA的小鼠，发现联合使用两者，并没有改变CR单独使用时，发生的全身脂肪和骨骼肌量减少的状况。

热量限制和雷帕霉素联合使用，具有许多效果，其中许多是累加的。

然而有趣的是，不同肌肉对这两种干预措施的反应是不同的，在比目鱼肌中，二者的联合使用，产生了互相增效的效果。

CR单独使用时可增加小鼠的相对肌肉质量，单独使用RA时则无显著效果，但二者联用时，却进一步提升了相对肌肉质量，从而更有效地抵抗骨骼肌的衰老。

这一结果表明，RA并不仅仅是模拟CR的一种替代品，而是一种独立于CR的另类抗衰老策略。

关键的瘦龙说

热量限制（CR）是抗衰老领域中的热点话题，出于对健康长寿的本能追求，人们从来没有放弃抗衰老的秘密。

尽管其背后的生物学机制并未完全明晰，我们还是非常希望通过对其深入研究和应用来克服衰老。

正因为这样，雷帕霉素作为另一种抗衰老策略出现，因其能够模拟热量限制的某些效果，在抗衰老领域产生了极大吸引力。

但是Nature的研究表明，过去被认为可以取代热量限制的雷帕霉素，可能会在抗衰老研究领域开辟新的方向。

也许，这项研究的真正重要性，不单是揭示了雷帕霉素和热量限制联合使用能带来更好的效果。

更重要的是，它提醒我们，不应该僵化地看待研究结果。

认知的发展是螺旋向上的过程，我们将继续紧跟最新的科学进展，不断更新和修正我们的认识。

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