NAD+有致癌风险？ 衰老细胞的锅我不背

最近几年，NAD+抗衰老的研究层出不穷。

口服NAD+前体补充剂在动物实验上面已经产生了很多令人惊喜的效果。而NAD+前体补充剂的人体临床也陆续在展开，初步的临床结果都比较正面。

科学研究是把自己设计的实验，实验结果以及自己的分析和结论给大家看的。在科学界不乏有得出的结论与客观实验结果不符合的情况，但如果被外行的媒体错误的解读放大，很有可能会导致灾难性的后果。

最近有一篇发表在《nature》的子刊《nature cell biology》的文章，题目为《NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome》。其实标题已经很清楚了，NAD+的代谢可以调控衰老细胞相关的致炎物的分泌。

先简单说一下背景，什么是衰老细胞（senescent cells）呢？衰老细胞是健康细胞在受到各种刺激，比如物理伤害，化学伤害，或者致癌基因的时候，转化为无法分裂，无法继续生长的“僵尸细胞”。这类细胞一般来说会被免疫系统清除掉，但也存在衰老细胞无法被及时清除导致累积的情况。

这些衰老细胞会不断分泌一类叫“SASP”的致炎物。这也是这篇文章在研究的核心点。

这篇文章的作者认为有一类蛋白质，简称HMGA，这类蛋白质经常在肿瘤细胞中过度表达。

作者在一系列的体外细胞研究中发现，HMGA可以调控一种叫NAMPT的酶。NAMPT酶的活性增强会增加SASP的分泌。而NAMPT是NAD+代谢路上的关键一步，负责把NAD+代谢产物烟酰胺转化成NMN，从而转化出更多的NAD+。据此，作者得出结论，NAD+会增加致炎物的分泌。然而，这里作者不知道是否是刻意，回避了一个很重要的问题，那就是分泌致炎物的是衰老细胞，而不是NAD+。比较逻辑的解读这个实验的结论应该是NAD+可能会增加衰老细胞的活性，从而增加致炎物的分泌。

NAD+是调节细胞生存与能量的关键物质，对于任何种类的细胞来说是中立的。按照作者这样的逻辑，任何可能增加衰老细胞活性的物质都可能增加SASP的分泌：葡萄糖会增加SASP的分泌，ATP会增加SASP的分泌，甚至氧气和水都可能增加SASP的分泌。通过限制条件把一个对于细胞生存与活性所必须的物质刻意恶化，这不由得让人想到曾经那个一氧化二氢的笑话。

作者之后做了与癌症相关的实验，在体外细胞实验中，作者把衰老细胞（OIS IMR90）与卵巢癌细胞放在一起共同培养。作者发现衰老细胞会刺激卵巢癌细胞生长，而抑制或者消除衰老细胞中的NAMPT酶可以减少卵巢癌细胞的生长。随后作者做了小鼠的体内实验，作者随后使用了一种特殊的转基因小鼠（Cre recombinase-inducible lox-STOP-lox (LSL)-Kras^G12D），这种小鼠会产生胰腺上皮内肿瘤，其中包含有衰老细胞。

在接下来的实验中，给小鼠补充NMN的方式是通过大剂量的注射（每天500mg/kg）。除了对照组以外，他们还给一组小鼠每天注射25mg/kg的NAMPT抑制剂。结果发现注射NMN的那组小鼠的癌症加深了。但如果从专业的角度来看，这组实验至少得再加两个对照组，一组小鼠接受“senolytic”药物杀死衰老细胞，一组小鼠接受抗炎症药物。作者刻意回避了衰老细胞分泌的致炎物导致癌症的事实，得出了一个NAD+导致炎症恶化的结论。

另外有些讽刺的是，作者随后得出结论说AMPK可以调控SASP，因为发现AMPK激活可以抑制SASP的分泌，而抑制AMPK会让SASP的分泌增加。这个是客观事实，但这与他之前做的所有实验结果是有冲突的。AMPK通路是一条被研究得比较多的长寿通路，蓝帕霉素，二甲双胍，白藜芦醇，小檗碱，姜黄，轻断食，热量限制和运动等都可以激活AMPK。同时，NAD+通过激活SIRT1也可以与AMPK相互激活。AMPK的激活可以增强NAMPT的活性。所以到头来，由于实验设计的疏漏，作者自己的结果已经和别的同行研究相互矛盾了，而且并没有更多的研究支持作者的这份结论。

那么简单总结一下作者在这篇研究里面到底做了什么，哪些结论是正确的，哪些结论被刻意回避了。首先，作者发现了HMGA和NAMPT的联系，同时发现了NAMPT的活性通过NAD+可以调控衰老细胞分泌SASP，这些都是客观事实的发现，没有问题，也与其他研究一致。

作者刻意回避了研究中所有癌细胞的增长都离不开衰老细胞的事实，而断章取义地把NAD+和癌细胞生长联系起来。这就好比说我拿斧子去砍倒了一棵树，虽然结论是树被我砍倒了，但其实在这里没有斧子我是没办法砍倒一颗树的。

第二个作者回避的问题就是除了衰老细胞以外，还有很多别的因素导致炎症产生，而NAD+本身是可以通过SIRT酶抑制炎症的，在研究的过程中作者没有做消炎对照组，以及刻意回避了衰老细胞清除来对照，这是实验设计上的失误。其实早在2009年《nature》正刊上面就被发现过的激活AMPK通路可以直接增加NAD+的水平，这也是目前很多植物提取物预防癌症最有可能的理论之一。

在这份研究中，作者从头至尾都没有提到NAD+会把普通细胞变成癌细胞，也没有提供任何证据证明NAD+可以把普通细胞转变成癌细胞，所有致癌相关的实验都是在已经的产生癌细胞和衰老细胞同时存在的情况下才成立的。在这里需要对某些不是那么专业的科普媒体说一句：真正加速癌症恶化的是衰老细胞，而不是NAD+。

另外，这篇文章的投稿日期是2018年3月，到2019年1月才被接受。由此可见中间10个月的时间肯定被reviewers要求大改，虽然最后出版了，但其中的硬伤是没法改了。

对于NAD+前体的安全性，其实早就有很多研究了。撇开最近被发现的NAD+前体——NR和NMN以外，烟酸，烟酰胺和色氨酸是三种最天然的补充NAD+的方式。其中烟酸是最直接也是最有效的天然NAD+前体。烟酸属于维生素B3的一种，在金枪鱼，火鸡肉，瘦猪肉，芝麻，姜等里面含量较高。在1955年烟酸被发现具有降低胆固醇的效果，从此以后烟酸成为了最古老的降胆固醇的药物。

保守的科学家们经常会以“NAD+前体能够延长寿命的研究都是动物研究，没有人类临床证据证明”。

其实如果拿最天然的NAD+前体——烟酸来说，是有间接的人类临床证据支持的。在上个世纪英国有一个著名的长达16年（6年服药+9年追踪），多达8000人的Coronary Drug Project临床，烟酸组在9年的追踪中被发现总死亡数比对照组少了11%。在那个时候NAD+抵抗衰老的概念还没有建立，作者以及随后的一些评论的结论是烟酸对胆固醇高的病人效果更加显著。但在44年后的今天，在NAD+的用途和功能越来越明晰的时候，当时临床的客观描述可以这样说：在服用了6年的NAD+前体烟酸的病人，在之后的9年中，比对照组减少了11%的死亡率。那么结论也很简单了，服用NAD+前体烟酸可能能减少死亡率，换句话说，延长了这11%的人口的寿命。

另外需要强调的是，烟酸作为最天然的NAD+前体，全世界有成千上万的人每天在服用3-6克烟酸来控制他们的胆固醇。自从1955年烟酸被作为降胆固醇药物一直到目前为止被汇报的不良反应中没有与致癌相关的反应，反而在不少细胞实验，动物研究和人类流行病学的研究中被发现，烟酸水平低下反而可能导致癌症。更多烟酸，NAD+前体的研究和评论将在未来的文章中分享。

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