新分子S1QEL可减少线粒体自由基，预防衰老

你听过线粒体的自由基理论吗？

它是主流的衰老理论之一，自由基理论认为，衰老是由活性氧（ROS）产生的累积损伤造成的。

大约50年前，Denham Harman 提出了衰老的自由基理论，此后又经历了不断完善，目前对于自由基导致衰老的研究也越来越深入。①

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最开始的自由基研究认为，自由基是在有氧呼吸过程中产生，不过随着研究不断深入，科学家逐渐认识到在正常细胞代谢中也产生自由基。

理论上正常产生的自由基是无害的，不过随着身体衰老各种器官和组织的机能下降，无法处理掉过多的自由基就会积累损伤。

除了自然产生的自由基，还有外部因素产生过多的自由基，尤其是过量的热量，会导致炎症和肥胖加剧，从而增加 ROS。

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最近，巴克衰老研究所和 Calico Labs 的研究人员提出了一种处理自由基的新方法，那就是从源头上阻止自由基的产生。②

它被称为“S1QEL”，是一种 IQ 电子泄漏位点抑制剂，而且已经开发出能够口服的可利用化合物 S1QEL1.719。

在小鼠的临床实验中证明，这种药物能够进行抵抗和治疗代谢综合征，下面我们一起看看详细情况。

线粒体自由基是怎么产生的？

线粒体自由基堪称是人体内最危险的自由基，会导致许多慢性衰老疾病，而阻止自由基的产生就成了可行的疾病治疗和抗衰老干预措施。

→自由基是不稳定的原子

自由基是一种化学概念，它是不稳定的原子，具有不成对的电子。

为了夺取电子来填充自己的空间，自由基会不断地寻找具有电子的原子。

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所以自由基具有高度的反应性，它们会从身体的其他细胞中窃取原子，对正常的细胞造成破坏。

这也是为什么抗氧化剂、维生素和矿物质能够抗衰老的重要原因，它们具有备用电子，就可以释放给自由基，从而消除自由基的危险反应。

→正常产生的自由基

自由基衰老理论一直是争论的焦点，因为一些科研理论认为自由基是有作用的，ROS 并不是新陈代谢中不需要的副产品。①

自由基也有有益的一面，比如细胞线粒体产生的自由基有利于伤口愈合，其他地方的自由基，则在许多重要的生物功能中用作信号分子。

自由基还被用作人体防御系统的武器，消灭入侵的病原微生物以预防疾病。

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某种程度上，细胞需要一定的基础、控制水平的自由基，因为它们是发出信号的分子，而且激活保护途径。

而且细胞似乎也有控制和使用活性氧的机制，只是随着年龄的增长，抗氧化系统会变得失调。

如果 ROS 都被抗氧化剂清除，那么自由基在细胞中正常的、保护性的、调节体内平衡的作用也会被消除。

→外部来源的自由基

自由基除了在正常细胞代谢中产生外，还可以从外部来源产生，比如污染、吸烟、辐射、药物等。

实际上，对人体造成伤害最大的自由基来源并不是自然产生，而是外部因素导致的，特别是过量的碳水化合物。

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过量的碳水会导致自由基和其他线粒体毒素的累积，自由基反应会造成损害，从而构成导致衰老的大部分有害事件。①

线粒体自由基有什么危害？

在人体产生的所有自由基里面，线粒体自由基是最特殊的，因为它造成的危害最大，几乎可以说是衰老的关键。

→线粒体自由基衰老理论

线粒体生产超过 90% 的能量供给，但是随着年龄的增长，线粒体会退化，数量减少，功能减退。

人们越来越发现，与年龄有关的退行性疾病都与功能失调的线粒体有关，但是这其中的机制是什么？

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线粒体的自由基损伤和氧化应激就是一个被认可的原因，氧化损伤已被广泛用作衰老和疾病的生物标志物。

氧化损伤的各种测量与多种生物体的年龄相关，尤其是与年龄相关的变化和病理的延迟。

啮齿动物群体的特征表明，短寿命和长寿命的特征分别是氧化损伤增加和减少，显然 ROS 是潜在的危险。

→自由基损伤引起代谢病

体脂增加、葡萄糖耐量降低、空腹胰岛素浓度增加，都是代谢综合征的典型症状。

不过有些人看到这些症状可能更容易想到另一种疾病，那就是糖尿病，确实，代谢综合征可以说是糖尿病的前期症状。

其实暴饮暴食、自由基损伤和代谢综合征构成一个循环，高碳水饮食容易导致自由基损伤，引起代谢综合征，而代谢综合征的人更爱吃高热量食物。

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同时，引起自由基损伤的饮食一般不包含保护线粒体食物，包括绿叶蔬菜、优质脂肪和草饲牛肉、野生鱼类、动物内脏等优质蛋白。

一方面不断加大对线粒体的负担，产生氧化应激和自由基，另一方面又缺乏对线粒体的保护，当然就更容易得代谢病。

新分子S1QEL的作用？

这个非常陌生的新分子 S1QEL，是一种线粒体过氧化物抑制剂，但是它很特别，因为它抑制的是特定位点。

→S1QEL是什么？

我们来具体理解一下这个作用，首先是抑制过氧化物产生。

长期以来，流行的对抗自由基手段就是用抗氧化剂清除自由基，而科学家们也在思考，能否从一开始就阻止它们产生。

于是抑制过氧化物产生的需求就出来了，但是会引发一个新的问题，那就是无差别地清除氧化物/过氧化物，会减少作为信号分子的自由基。

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所以科学家们又开始思考，能不能特异性阻止线粒体中自由基的产生呢？

最终研究人员发现， S1QEL 可以阻止线粒体复合物 IQ 位点超氧化物产生，但不会影响其他位点。③

换句话说，S1QEL 可以选择性地控制有问题的自由基，而不影响线粒体的正常能量产生。

→S1QEL如何抑制自由基？

要理解 S1QEL 抑制自由基的机制，我们就要先搞明白线粒体是怎么产生自由基的，以及特定位点的意思。

线粒体反应其实是个复杂的过程，由线粒体内膜中的四个蛋白质复合物组成，它们共同执行一个多步骤过程，细胞通过该过程获得 90% 的能量。②

在整个反应过程中，电子的流动形成了一条传递链，但是电子可能泄露，IQ位点就是电子泄漏位点。

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所以 IQ 位点会产生超氧化物/过氧化氢，也就是氧化物自由基，所以特异性地抑制这个位点很重要。

S1QEL 不会隔离氧化剂或自由基，也不与自由基发生反应，而是专门抑制复合物上 IQ 位点的自由基产生，而不干扰其他位点。

因此，细胞中所需的正常线粒体反应不受影响，并且 S1QEL 不会像线粒体抑制剂那样破坏线粒体功能。

→S1QEL的临床效果

S1QEL 并不是一个只存在培养皿的化合物，而是已经开发出生物可利用药物 S1QEL1.719 ，并且有临床试验效果。

研究人员发现，高脂肪喂养的雄性小鼠每日口服药物，可以减少脂肪积累，防止葡萄糖耐量下降，并逆转空腹胰岛素水平的增加。③

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同时研究还证明，线粒体位点 IQ 产生超氧化物诱导和维持小鼠葡萄糖不耐受，所以 S1QEL1.719 可以预防和逆转胰岛素依赖。④

研究人员认为，复合物 I 产生的自由基，是胰岛素抵抗和代谢综合征的重要驱动因素，口服S1QEL 可能对代谢综合征有益。

关键的瘦龙说

某种程度上，这项研究也解答了一个长期以来的疑惑，那就是线粒体的自由基衰老理论面临的争议。

线粒体的自由基衰老理论认为，线粒体产生过多的 ROS 与多种与年龄相关的疾病有关，例如糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等。

但是也有人提出质疑，线粒体中产生的 ROS 是生理途径中的关键细胞信号。

那么线粒体产生 ROS 到底是好是坏？其实线粒体很可能主要从四个位点产生 ROS，其中有好有坏。

很明显复合物 I 中的 IQ 位点才是“坏蛋”，因为复合物 I 与许多不同的疾病密切相关，包括代谢综合征、阿尔茨海默病、脂肪肝以及衰老过程本身。

而 S1QEL 可以微调线粒体自由基的产生，仅抑制 IQ 特定位点，就可以改善整个氧化还原环境并预防代谢疾病，真是太神奇了。

不过，这项研究还是比较靠前的，目前的证据虽然很振奋人心，但是缺少必要的人体临床研究成果，希望科学家们给力一点，我们静候佳音吧。

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