什么是线粒体DNA拷贝数？它与寿命的关系？

线粒体一直是抗衰研究的重点目标。

作为一个能提供能量的重要细胞器，线粒体堪称是人体的“发电站”，是正常生命活动和多种细胞过程的必需。

而线粒体也很特殊，线粒体拥有自己的基因组、线粒体 DNA (mtDNA) 以及负责线粒体翻译的数百个因子，可以进行修复和再生。

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我们都知道，负责遗传和变异的主要细胞器应该是细胞核，里面储存着遗传物质 DNA，那么线粒体 DNA 是干嘛的呢？

实际上，在线粒体的进化过程中，大部分遗传信息已经丢失或转移到细胞核中，线粒体的基因主要是用于氧化磷酸化（OXPHOS）。①

氧化磷酸化 (OXPHOS) 产生 ATP，是线粒体供能的关键细胞过程。

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最近有一篇研究，深入地研究了线粒体的 DNA，竟然发现它可以预测我们的寿命。②

之前相关的研究一直集中在线粒体 DNA 的突变，并不关注数量，这篇研究提供了新的思路，我们一起来看看。

线粒体DNA拷贝数与死亡率的关系

哺乳动物 mtDNA 是一种环状双链 DNA分子，每个细胞有数千个线粒体 DNA 拷贝，绝对拷贝数也很重要。

→线粒体 DNA 拷贝数与全因死亡率

研究选取了超过 9000 名平均年龄 45-69 岁间的人，测试了他们线粒体复制的数量，以及在接下来 15 年内的死亡情况。②

研究把测量的线粒体拷贝数分为了 10 个等份，结果发现从最高一个等份开始，每下降一个等份，全因死亡率会增加 6%。

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比起线粒体拷贝数最高的人群，线粒体拷贝数第二低的人群全因死亡率是最高的，达到了惊人的 235%。

在所有的死亡原因中，心血管疾病和癌症的死亡风险是最高的，分别会增加92% 和 266%。

就其相关的生理机制，研究人员认为，线粒体复制的数量可能会影响细胞的正常代谢、钾离子的平衡，以及细胞自噬的机制。

什么是线粒体DNA拷贝数？

看到这里你可能很好奇，线粒体 DNA (mtDNA) 拷贝数到底是什么？

→mtDNA

线粒体通过线粒体DNA (mtDNA) 调节多种细胞过程，包括氧化磷酸化（OXPHOS）产生 ATP、细胞凋亡、脂肪酸的 β 氧化等。②

mtDNA 表达是 OXPHOS 生物发生的先决条件，细胞和组织中的 mtDNA 含量也会根据代谢需要进行调整。

mtDNA 水平具有组织和发育阶段特异性，并通过复制和更新之间的平衡进行精细调节。

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因此，线粒体 DNA (mtDNA) 拷贝数就变得很重要，反映了线粒体功能的差异，每个细胞的 mtDNA 拷贝数可以相差几个数量级。

线粒体功能障碍，在多种衰老相关疾病的发生过程中发挥着关键作用，这些疾病与 mtDNA 突变和 OXPHOS 功能障碍有关。

→mtDNA突变

mtDNA 的突变可能是内部原因导致，比如 DNA 复制过程中的自发错误，或受损 DNA 碱基的不正确修复。

不过自由基衰老理论提出一个新的观点，该理论认为氧化应激才是 mtDNA 突变的主要原因。③

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事实上，大量 mtDNA 的序列分析和实验研究表明，绝大多数 mtDNA 突变是 mtDNA 合成过程中自发复制错误的结果。

外部损伤引起的 mtDNA 突变很少发生，原因在于线粒体核仁提供了一个致密的环境，使 mtDNA 不易受到氧化损伤。

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另外，在哺乳动物中 mtDNA 编码 13 种蛋白质，仅占线粒体蛋白质组的 1%，突变通常只影响其中的一小部分。

而且大多数致病性 mtDNA 突变都是隐性的，只有在超过某个临界阈值时才会导致 OXPHOS 缺陷，理论上很难达到这个临界值。

所以，多方面的证据共同表明，mtDNA 的突变并不是疾病的唯一决定因素，与其关注突变 mtDNA 的比例，不如关注一下 mtDNA 拷贝数的绝对值。

→TFAM蛋白质

在线粒体基质中，mtDNA 分子不是裸露的，而是包装成稍微拉长的 DNA-蛋白质结构，称为线粒体核仁。②

每个 mtDNA 分子大约有 1000 个拷贝，类核最丰富的结构成分是线粒体转录因子 A (TFAM)。

TFAM 是一种高度丰富的线粒体蛋白，对于 mtDNA 转录起始、类核形成和 mtDNA 维持至关重要。

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TFAM 通过微调其 DNA 结合功能来调节与 mtDNA 的相互作用，还充当 mtDNA 拷贝数的关键调节因子。

遗传模型表明，TFAM 水平与 mtDNA 拷贝数之间存在直接联系。它的杂合消除使 mtDNA 水平下降，而过度表达则使 mtDNA 拷贝数增加。

线粒体DNA拷贝数与疾病的关系？

衰老的外在表现，为各种疾病，内在则与线粒体有关，伴随着线粒体功能的衰退、形态、线粒体含量和 OXPHOS 能力的改变。

有一系列分子标记被认为是衰老速度的决定因素，其中就有线粒体 DNA  的拷贝数(mtDNA-CN)。

→正常的mtDNA拷贝数

为了了解 mtDNA 变异对人类疾病的影响，医学界认为必须先准确测定正常情况下的 mtDNA 拷贝数。

但是不同细胞和组织中的 mtDNA 拷贝数很不一样，不过有个趋势是一致的，线粒体DNA拷贝数随着年龄的增长而下降，并且与各种健康结果相关。

研究表明，较高的 mtDNA 拷贝数，和更好的健康结果之间存在一致的关联，从 58 岁增加到 93 岁都是如此。④

而且扩展结果发现，mtDNA 拷贝数的减少始于中年，大约在50岁。

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也就是说，正常情况下 mtDNA 拷贝数在 50 岁之前可能不会有太大的变化，而 50 岁之后每年都会下降一些。

通常 50 岁之后人会表现出一定的衰老，但还不至于有疾病，而mtDNA 拷贝数的半衰期约为 26 年，在这之后健康状况会有极大地下降。

→衰老中的mtDNA拷贝数

线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）与衰老相关的疾病，关联最密切的就是心血管 (CVD) 疾病，其中是通过多种机制作用。⑤

首先，mtDNA- CN减少和心律失常有关；其次，过量的 ROS 会改变心脏兴奋性，并触发线粒体通道的开放，进一步诱导 ROS 释放。

同时，自噬障碍的线粒体 DNA 会导致炎症反应，并可能影响心肌炎、心肌病和心力衰竭等。

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动脉粥样硬化病人一般都存在线粒体功能障碍，比如线粒体 DNA 减少，呼吸受损；炎症和过多的 ROS 可促进脂质氧化、炎症因子释放等。

但是 mtDNA-CN 改变与癌症之间的关联，目前还很难确定。并且线粒体代谢对肿瘤发生和进展的影响因癌症类型而异。

可以确定的是，与年龄相关的疾病和衰老中观察到明显的线粒体功能下降，这与 mtDNA-CN 的逐渐减少相关。

如何控制线粒体DNA拷贝数？

这项研究充分证明，mtDNA-CN 可能是人类病理和衰老的关键因素，那我们可以操纵 mtDNA 拷贝数，改善或预防疾病甚至延缓衰老。

→细胞自噬

mtDNA 拷贝数减少，主要是因为线粒体随着年龄增长质量下降，受损增加，降低了mtDNA 拷贝能力；以及 mtDNA 本身数量的减少。

那么就产生了两种策略来增加 mtDNA 拷贝数，即提高线粒体总质量或清除受损线粒体 DNA。

细胞自噬，是细胞可以自我降解和回收不同细胞成分的过程，包括线粒体。

因此，可以通过刺激自噬来促进线粒体周转，促进受损线粒体的选择性降解，从而改变平衡，有利于功能性线粒体。

细胞自噬一般建议断食，或者多做一些空腹运动。相关阅读断食多久，才有效？|大部分人都搞错了…

→线粒体的生物发生

促进线粒体生物合成来增加线粒体总量，是另一种方法，来抵消线粒体DNA突变引起的缺陷。

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尽管单个线粒体的功能也许严重受损，但是只要线粒体数量和质量增加，就足以抵消受损的线粒体带来的影响。

线粒体生物发生，是一个复杂的生理过程，同时受到内部和外部刺激的高度调节，比如运动、热量摄入、温度、营养、细胞分裂和分化等。

关键的瘦龙说

当然，这项研究也有一定的局限性，毕竟是15 年长期随访一个大型队列，来源信息的收集就有可能重复或者错误等。

另外，mtDNA-CN 中有性别相关的差异，已知女性比男性的值更高。

那就需要对模型进行性别调整，不过这是不是也侧面解释了女性寿命更长呢？

其实，要提高 mtDNA 拷贝数，还可以针对性地提高 mtDNA 活性和表达，比如导入操纵 mtDNA 的蛋白质，但这种方法涉及生物工程太复杂了。

我们平时能够借鉴的方法也就是提高线粒体活性，和激活细胞自噬吧。

到目前为止，已经有很多营养元素证明有促进线粒体活性的效果，比如nad+、辅酶Q10、镁及维生素B族、PQQ等营养成分。

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