怀孕期间甲基供体摄入不足，对胎儿有什么影响?
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关于疾病的起源医学界一直有个假说——“健康与疾病的发育起源”假说(DOHaD)。这一假设最初是由南安普顿综合医院的David.Barker博士在50年前提出的。①
他首次提出了人类疾病最早可能起源于胚胎时期。
最近几十年，越来越多的研究发现，孕期妈妈膳食甲基供体摄入。
对后代产生的影响非常大，包括孕期胎盘发育和胎儿体内生长，胎儿出生后生长发育以及终身健康。②
因为，甲基（CH3）是DNA和蛋白质甲基化过程的原料。
甲基供体，修饰基因表达
DNA甲基化，是指DNA序列上特定的碱基在DNA甲基转移酶（DNMT）的催化作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基基团的化学修饰过程。②
DNA甲基化，是一种表观遗传机制，对调节基因转录至关重要。
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饮食提供修饰表观基因组所需的分子（甲基供体），进而修饰基因表达。
饮食中的营养物质提供DNA甲基化过程所需的甲基。参与单碳循环的甲基供体，如蛋氨酸、甜菜碱、叶酸和胆碱，以及辅助因子，包括锌和维生素B2、B6和B12。
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该循环由2条甲基化途径组成，一条是叶酸依赖性，另一条是非叶酸依赖性。
同型半胱氨酸被重新甲基化形成蛋氨酸，然后产生通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。③
常见甲基供体有哪些？
→叶酸，活性叶酸
天然叶酸的来源包括深绿叶蔬菜、水果、坚果、豆类和豌豆，而合成叶酸主要是膳食补充剂。
叶酸是细胞快速增殖所需的关键微量营养素，对胎盘的健康发育和胎儿的生长发育至关重要。
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在怀孕前4周，还可以预防神经管缺陷的发生。
母体红细胞中叶酸浓度，除了影响甲基化模式外，还与儿童的胰岛素抵抗和肥胖增加有关。
另外，母亲摄入叶酸可以降低儿童出生身高矮小、湿疹、代谢功能障碍、呼吸系统疾病、喘息、和哮喘的发生率。
建议孕期每日摄入量在600微克至1000微克之间。
有一些人群缺乏MTHFR酶，无法把普通叶酸变成活性叶酸，所以补充活性叶酸可能是更直接的方法。
→维生素B12
维生素B12（钴胺素）是一种水溶性维生素，可作为蛋氨酸合酶的辅助因子，对怀孕期间的细胞增殖至关重要。
天然维生素B12主要从红肉、家禽、海鲜、乳制品和鸡蛋等动物产品中获得。
维生素B12对神经功能、DNA合成和血液形成很重要。
与叶酸类似，妊娠期充足的维生素B12状态，对于预防神经管缺陷与新生儿整体DNA甲基化降低有关。
建议孕期每天摄入2.6微克维生素B12。
→胆碱和甜菜碱
胆碱是一种水溶性营养素，可以通过鸡蛋和乳制品等食物来源获得或由身体合成，目前还没有产前补充剂。
甜菜碱被成为是三甲基甘氨酸，可以来自胆碱或直接从饮食中摄取，以提供将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸所需的甲基。
胆碱在大脑和神经发育中起着重要作用。怀孕期间胆碱摄入量可能会影响胎盘发育和血管形成。
建议孕期每天摄入量为450毫克。
→蛋氨酸
蛋氨酸是一种必需氨基酸，用于合成蛋白质和肽，也是单碳代谢中的甲基供体。它存在于肉类、鱼类和乳制品以及坚果和谷物中。
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蛋氨酸提供DNA甲基化所需的甲基，半胱氨酸可以由蛋氨酸形成，对蛋白质的生长和合成也很重要。
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在怀孕期间，蛋氨酸是蛋白质合成所必需的。因此，足够的蛋氨酸可用性与人类和动物的正常胎儿生长轨迹有关。此外，怀孕期间摄入蛋氨酸可能会影响后代的发育。
建议孕期每天摄入量13毫克每公斤体重。
→其他营养素
除了叶酸、维生素B12、胆碱、甜菜碱和蛋氨酸外，维生素B2、B6和锌也参与单碳代谢。
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怀孕期间摄入这些营养素，可能有利于胎儿的生长和发育，
孕期甲基供体摄入的研究
→降低妊娠期神经管缺陷病的发生率
在孕期补充叶酸可以降低神经管缺陷病（NTD）的发生。
对1989年6月到1991年5月期间的神经管缺陷患儿进行了研究，研究人员使用标准的 100 项食物频率问卷来评估其母亲孕期饮食中营养素的摄入量。
结果发现，在孕期在补充叶酸时同时补充胆碱和蛋氨酸的孕妇，后代神经管缺陷的发生率明显降低。④
→DNA甲基化的改变
在怀孕期间，当DNA甲基化模式在胎儿表观基因组中建立时。
营养影响会改变甲基的生物利用度和向DNA的转移，可能导致胎儿表观基因组的永久性变化。
在动物模型中有许多例子证明了母体饮食能够改变后代的DNA甲基化和基因表达模式。
研究证据表明，限制母羊围孕期叶酸、维生素B12和蛋氨酸的摄入导致某些后代DNA甲基化变化了4%。
其中，88%的DNA未甲基化或低甲基化，其余高甲基化。⑤
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→影响新生儿出生体重
研究人员在对2004年~2006年期间，将布基纳法索两个卫生中心所在地区的1426名孕妇被随机分配接受每日铁和叶酸或多种微量营养素。
结果发现服用多种微量营养素的妇女所生的婴儿体重明显高于对照组。⑥
→影响后代基因表达
在一项人体研究中，来自冈比亚的59名17-45岁的女性服用了孕期微量营养素补充剂（叶酸、锌、维生素B2、B6和B12等），或安慰剂。
与安慰剂组相比，接受补充剂的女性所生的后代改变了某些基因的表达，包括了免疫相关基因，参与神经和骨骼系统的发育的基因，这可能影响生长。⑦
有趣的是，在此研究中还发现基因表达还存在性别差异。例如，涉及代谢功能和脂质代谢的基因在男性中尤为突出，而与心肌病发病相关基因则与女性有关。
→增加后代疾病风险
限制母羊围孕期叶酸、维生素B12和蛋氨酸的摄入，还观察其到雄性后代具有更大的急性期免疫反应、脂肪沉积增加、胰岛素抵抗和高血压。⑤
关键的瘦龙说
动物研究表明，甲基供体的摄入，可能会改变胎儿和胎盘的甲基化模式，从而影响晚年患多种疾病的风险。
流行病学研究已经确定了母亲在怀孕不同时间点从食物、补充剂和血液中摄入的单碳营养素的浓度，并检查了后代不同基因组DNA（即脐带血、组织）中甲基化模式的关联。
因此，母亲在孕期保证充足的膳食甲基化供体的摄入是非常的必要的。
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