什么是马兜铃酸？为什么他会伤肝，致癌？

上个世纪50年代，位于波斯尼亚 – 黑塞哥维那、克罗地亚、马其顿、塞尔维亚、保加利亚和罗马尼亚等多瑙河（巴尔干）支流地区，出现了这样一批诡异的肾病病例（实际上在这之前的几十年都存在）。①

橘色色块为该病流传区域，图片来自wikipedia

患者最初并无明显症状，随着时间推移，开始感到虚弱或者困倦，伴有轻度腰痛，皮肤苍白，以及手掌和脚掌的铜褐色变色。

到中后期，出现贫血加剧，肾功能显著丧失的情况（肾间质在不断纤维化，肾脏进展性萎缩），最终可能发展为终末期肾病。

奇怪的是，该疾病有近乎稳定的地理分布，且通常只影响那些在该地域居住20年以上的人。

20岁之前搬离的人，大都可以幸免，但是，如果移民定居此地15年-20年，也极有可能患上此病，无论种族、民族或者性别。

大范围的地区性肾病（据估计，近10万人面临此病风险，而有25000人患有该病），让科学界大为震惊，在此后的几十年里，研究人员费劲心力地想要挖出真相，找到这种后来被命名为『巴尔干地方性肾病』的致病源。

为此，他们分析过当地环境中的重金属含量，也把目标锁定在土壤和水中的硒元素缺乏，还有各种可能的霉菌毒素（比如赭曲霉毒素A）上……

总之，尽管极尽所能，依旧没能找到准确答案，直到20世纪90年代的一次“意外事件”，才让一直藏匿在幕后的“真凶”悄然浮出水面。

她们吃完减肥药肾脏出问题

1992年，布鲁塞尔某医院的肾病科，接收了2名无既往肾病史的年轻女性病人，她们都患有严重的间质性肾炎，并且在短短几个月期间，发展为终末期肾病。②

肾脏，图片来自mobihealthnews

而就在1年前，这2名患者，都在布鲁塞尔的同一家减肥诊所，接受了一样的减肥计划，计划中均包含一种含有中草药的减肥胶囊。

在对布鲁塞尔肾病中心进行的一项流行病学调查显示：另外有7名女性，也遵循了这样的减肥计划。

比利时当局很快怀疑到这种减肥胶囊有问题，并且开始禁止对其的出售和使用，但是为期已晚，最终，仍有100多例类似肾病出现，其中70%发展到了终末期。

那么，到底减肥胶囊里面含有什么？竟然让这么多人，同时出现严重的肾脏损伤，在进一步深挖的过程中，一味名叫“广防己”的草药（包含在该胶囊内），引起了研究者们的注意。

探究其详细成分，之前并没有引起足够重视的物质—『马兜铃酸』（记住它哦，高达40多种中草药中都含有，后面有详述），成为了“重点怀疑对象”。

经过反复验证，科学家确信：正是马兜铃酸，导致了这些人的肾脏损伤，该肾病随后被命名为“马兜铃肾病”，或者“中草药肾病”。

事情还没有结束，对患者的肾脏标本显示：TA们都有间质性肾纤维化、萎缩，以及浅表皮质中的肾小管丢失状况，这和首段中聊的『巴尔干地方性肾病』，有着惊人的相似之处。

如你所料，『巴尔干地方性肾病』的“真凶”，最终也被证实：是马兜铃酸。

消息一出，引发哗然，一个困扰人们近半个世纪的“世界级”难题，终于被解开。

但事实上，马兜铃酸会造成严重肾损伤的情况，早在20世纪60年代就被发现过……

1969年，研究人员Ivic，一直在探究『巴尔干地方性肾病』的原因。

通过长时间观察，他发现在巴尔干地区的麦田里，生长着一些马兜铃属的植物，当地人视它们为杂草，在收获小麦的时候，会不小心把这些植物的种子混杂在小麦中，最终磨出面粉来，他推测问题可能就出在这些植物上。

图片来自renaissance

为了印证自己的想法，他给兔子喂食了采摘来的马兜铃属植物种子，兔子随后出现肾脏损害，在组织学上和人类的状况相似。

Ivic的发现可以说是惊人的，但他就此发表的论文并没有受到重视，很多年后的今天，才引起了众多科学界人士的瞩目。

在回顾Ivic论文的过程中，大家更惊讶地发现：马兜铃酸不止严重伤肾，竟然还存在致癌潜质，因为论文中写过，大鼠注射马兜铃植物提取物的部位，出现了肿瘤，这促使越来越多的科学家深挖下去。

上交大：马兜铃酸可直接导致肝癌

▶马兜铃酸和尿路癌风险增加有关③

2010年，《美国国家癌症研究所杂志》(JNCI)上，发表了一项基于人群的病例（4594例病例和174 701例对照受试者）对照研究，旨在探究含马兜铃酸中草药，和泌尿道癌之间的关联。

研究截图

结果发现：服用含马兜铃酸的中草药，会增加患泌尿系统癌症的风险。

▶马兜铃酸和上尿路上皮癌强相关④

2012年，来自台湾的研究者分析了151名，患有肾盂或输尿管的尿路上皮癌的患者（82名男性），和25名患有肾细胞癌（RCC）的患者（18名男性）。

结果发现：接触马兜铃酸，对台湾上尿路上皮癌的发病率有显着影响。

▶马兜铃酸和肝脏癌变间有关联⑤

2017年，以新加坡为主的科研团队，发表了一个题为《马兜铃酸及其衍生物，广泛影响台湾和整个亚洲的肝癌》的研究。

研究人员对来自台湾的98例肝癌样本进行了深度分析，最终发现：有78%的样本，表现除了AA（含有马兜铃酸和类似化合物）暴露的独特突变特征，占已知癌症驱动基因的大多数非沉默突变。

Therefore, we sequenced the whole exomes of 98HCCs from two hospitals in Taiwan and found that 78% showed the distinctivemutational signature of AA exposure, accounting for most of the nonsilentmutations in known cancer driver genes.

与马兜铃酸和HCC中衍生物相关的诱变的全球分布，图片来自该研究

▶马兜铃酸或直接导致肝癌⑥

就在今年的7月份，上交大系统生物医学研究院教授韩泽广团队，发表了一项更为惊人的研究。

在历时4年的研究中，他们发现：单独服用马兜铃酸，就能引起小鼠肝癌，马兜铃酸含量越高，引发肝癌的时间就越短，肿瘤组织进展越快越大。

研究发表截图

研究人员，还随机检测了62例中国肝癌病人的样本，发现26%的病人体内，都存在马兜铃酸-DNA加成物（AAI‐DNA），表明病人之前暴露于马兜铃酸环境下。

不止这些研究，科学家还发现：马兜铃酸和DNA结合后的加合物非常稳定，在暴露于马兜铃酸植物20年后的患者活组织中，竟然还能检测到它们。⑦

是的，随着时间的推移，马兜铃酸的“恶魔”面目，逐渐被世人所揭露，那么，从20世纪90年代开始，人类对这个新发现都做了哪些应对呢？

世界各地开禁马兜铃酸

随着越来越多相关毒理学证据的曝光，许多国家都开始逐渐禁止使用含有马兜铃酸的草药，比如澳大利亚、德国、英国、比利时等等。

2001年，美国食品药物管理局 （FDA）发出公开警示，要求消费者不要使用，含有马兜铃酸的膳食补充剂，或者草药。

2008年，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC），将马兜铃酸列为为I类致癌物。

在中国，香港和台湾地区，已经全面禁止马兜铃酸，2003年，新华社一篇，题为《龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源？》的文章，把含有马兜铃酸的常用药物龙胆泻肝丸（03年之后的龙胆泻肝丸已不含马兜铃酸）推上了风口浪尖，一时间舆论哗然。

报道截图

国人这才大范围且全面的了解到马兜铃酸的本来面目，它广泛存在于马兜铃属的植物中，也是大量中草药中的常见成分，常常被用来治疗风湿、痛风、支气管炎等疾病。

而已知含马兜铃酸的中草药，竟然超过了40种，比如：

大叶青木香、大百解、朱砂莲、九月生（朱砂莲）、天仙藤（马兜铃藤）、马兜铃、防己、汉防己、淮通、木防己（水城木防己）、木香马兜铃、大青木香、冕宁防己、寻骨风、苕叶细辛、乌金七、杜衡、湘细辛、细辛、甘肃细辛、南坪细辛、毛细辛、金耳环、山慈菇等等，它们被网友称为『藏在国粹中的大恶魔』。

不止这些草药，在很多中成药中，也含有马兜铃酸，比如三伏贴的主要成分之一『细辛』，再比如常吃的复方蛇胆川贝散、小儿热咳口服液等，甚至连鱼腥草中，也被发现含有马兜铃内酰胺（马兜铃酸衍生物）。

遗憾的是，中国目前禁止的马兜铃酸中草药，仅包括关木通、青木香、广防己。

媒体曾报道过，因龙胆泻肝丸致病的患者约10万例，这个数字委实让人沉重，因为它不止是一个数据，更可能是10万个、甚至更多例个人和家庭的悲剧。

关键的瘦龙说

为什么有毒的东西，总会被用来做药物，中国有句老化《以毒攻毒》还是有点道理的。

毒物兴奋效应的理论认为，低剂量的毒性对身体有益，往往这些微毒的食物，会有一些药用功效，但是长期大量摄入，真的会导致非常严重的后果。

植物为了保护自己，不让虫子等其他动物吃，会主动分泌毒素，我们吃的很多植物，比如说谷物、种子、根茎、某些叶子（菠菜等富含草酸的蔬菜），都有植物分泌的毒素。

马兜铃酸，也是植物分泌的一种毒素，中药中的苦味来源生物碱、甙类等都属于微量毒素。

含有马兜铃酸的中草药，在中国传统医学中，使用了上千年的时间，但是，之前的人们并不知道它可能带来的危害。

直到20世纪90年代比利时的『马兜铃肾病事件』爆发，才让世人真正认识了这个隐藏多年的“恶魔”。

它不止会造成严重的肾脏损伤，在后来的深入研究中，也被发现，可以导致癌症，尤其是泌尿系统癌症，或者肝癌。

让人欣慰的是，意识到事情的严重性后，全球各地都在积极的做出响应，包括禁止含马兜铃酸的中草药、将其列入I类致癌物等等。

最后想说的是，对于新发现、新知识，我们应该承认认知局限，不故意回避问题，有开放的态度，才是解决问题的第一步，这才是人类进步的前提…

很多学者和专家，面对颠覆传统的新知，态度非常强硬，不愿意去反思，他们更愿意选择，不听，不看，不学、不思考。

公众号回复，获取更多的科普文章。