各种NAD+前体比较，孙博士的NAD+研发之路
- - 阅 14,736不清楚什么是NAD，请先看这篇科普文章介绍。
我最早是在2013年的时候，看到一篇讲澳洲神药的新闻，说是可以把2岁的小鼠的生理状态逆转到6个月大，相当于把60岁的人变成了20岁，那个神药的分子叫烟酰胺单核苷酸，简称NMN。
当时一看新闻觉得挺有意思，随后细看发现所谓的NMN其实就是人体内一种常见辅酶NAD+ (烟酰胺腺嘌呤双核苷酸)的前体，新闻里说就是因为NMN可以增加生物体内NAD+含量，所以让小鼠年轻化了。
我当时对这个物质嗤之以鼻，因为我自己就是研究色氨酸的代谢路线的，而色氨酸的代谢路线的最终产物就是NAD+。
除了色氨酸以外，烟酸是更有效而且更安全的NAD+前体，当时抱着打假的心态去研究NAD+相关的文献，结果发现在2007年以后越来越多抵抗衰老，延长寿命的研究都有NAD+的影子，而且相关的研究很多都发表在顶级期刊上。
当时已经有足够的科学证据证明NAD+对于抵抗衰老和提升生理机能的效果，并且也从分子生物学上面找到了NAD+的靶点 – 去乙酰化酶Sirtuin和基因修复酶PARP1。
当时我抱着打假的心态，同事，怀着好奇心开始了研究NAD+的旅途。
自从2007年到2013年，有两个明星NAD+前体被发现，烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN），虽然我第一次听说抗衰老神药是2013年的NMN，但其实NR比NMN更早，在2007年被发现。随后被其合成专利持有人Charles Brenner不断地在高端期刊上发表抗衰老方面的学术研究被炒得很火。
美国的上市公司ChromaDex就是NR的主要生产方，最早叫做niagen，后来被李嘉诚投资引入了香港，叫Tru。作为一个被新发现的分子，天然含量（牛奶中有极微量的NR）并不高的NR来说，在没有做足够的人体临床的情况下就大肆地在市场上宣传期功效，其实是不道德的。在澳大利亚的TGA和中国的cFDA，都没有批准让这个分子可以作为膳食补充剂上市。
撇开安全性的问题，NR在效果上也让人质疑。2016年NR的合成专利持有人Charles Brenner在nature communication上面发表的一篇研究，认为NR比其他传统的NAD+前体都要好，同时他自己也以N=1的形式做了NR的药物动力学实验。
Nature communication对于这篇文章的评审有5位，其中有3位的观点都是NR不稳定，在常温下或者在胃部会分解成烟酰胺和核糖。而在药物动力学的表现上，在服用NR以后人体内的烟酰胺水平会急速提升，而NAD+的水平维持不变，一直到服用3-4个小时以后人体内的NAD+水平才开始提升。
这诡异的药物动力学曲线和有争议的稳定性问题，让我亲自去试验了NR，每天服用2颗共计250毫克，可惜的是在一个月以后我并没有发现自己和平时有什么区别。在停药两周以后我自己又开始服用大剂量的烟酰胺，每天500毫克，服用超过一个月也没有感觉有什么变化。
那么澳洲报道的那个神药NMN，属于更新的分子，与NR同样的也是没有足够的人体安全性实验，所以澳大利亚也是不让使用的（2017年的时候据说开始了人体临床，可能会在2020年被澳大利亚药监局批准）。
NMN最大的特点是贵。1克的价格大约在300美元。我们在市面上看到的NMN产品（美国居多，香港最近有一款）很多都是从一些中国的原料药厂进的货，至于效果和安全性我不多做评价。
真正比较放心的可能是日本的一款，6000毫克的NMN价格大约在22万日元（大约13000人民币）。当然居高不下的价格和未被确定的人体功效让很对人对于NMN敬而远之了。
我一直认为科学有两步，就是知道该怎么做，和怎么去做。
足够多的NAD+研究告诉我们补充NAD+是有用的，但如何补充NAD+，让NAD+发挥作用才是关键，在搞清楚NR和NMN的本质以后，我开始寻找真正有效并且安全的NAD+前体，或者更进一步说，sirtuin和PARP1的激活剂。
在寻找的过程中，有一种病吸引了我：“糙皮病”。糙皮病又叫维生素B3缺乏症，而今年的研究发现，糙皮病的本质是因为NAD+水平过低。其中食物中缺乏色氨酸（NAD+前体），犬尿氨酸代谢路线酶缺陷（生成NAD+的通路受阻），以及长期酗酒者（代谢一个酒精分子需要消耗两个NAD+）都会出现糙皮病的现象。
这个发现让我开始研究人体内的烟酸代谢通路，烟酸作为被人类发现并服用超过70年的物质，已经有无数研究证明其安全性和功效，但对于烟酸作为NAD+前体的研究少之又少。
在经过一系列研究以后，我发现把5种物质，烟酸，烟酰胺，白藜芦醇，槲皮素以及亮氨酸经过特殊配比并通过一些特殊的生产工艺结合在一起，配合一些矿物质和甲基供体（叶酸），不仅可以从上游增加NAD+的总量水平，还可以通过抑制NAD+代谢酶CD38增加细胞内的NAD+含量，同时还可以通过提升NAMPT酶的活性让人体内生成NAD+的速率增加。简单来说，这个配方在多通路增加NAD+含量的基础上，还可以进一步增强Sirtuin和PARP1的效果。
这个配方在我自己尝试了一个月以后让我兴奋不已。我感觉我自己就像脱胎换骨一样，每天起床头脑都很清醒，不喝咖啡也一天都不困。晚上10点以后就开始犯困，随后一夜睡到天亮，起夜的毛病也好了。以前讨厌运动的我在跑步或者走很多路了以后很快就能恢复，就算是前一天搬东西感觉腰酸背痛，睡一个晚上第二天就几乎全恢复了。对于这个配方，从它的成分配合，以及最终的功效，有一种synergistic regeneration（协同恢复）的效果，于是我最终给它取名为Syneregen。
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