新分子S1QEL可减少线粒体自由基,预防衰老
- - 阅 1,501你听过线粒体的自由基理论吗?
它是主流的衰老理论之一,自由基理论认为,衰老是由活性氧(ROS)产生的累积损伤造成的。
大约50年前,Denham Harman 提出了衰老的自由基理论,此后又经历了不断完善,目前对于自由基导致衰老的研究也越来越深入。①
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最开始的自由基研究认为,自由基是在有氧呼吸过程中产生,不过随着研究不断深入,科学家逐渐认识到在正常细胞代谢中也产生自由基。
理论上正常产生的自由基是无害的,不过随着身体衰老各种器官和组织的机能下降,无法处理掉过多的自由基就会积累损伤。
除了自然产生的自由基,还有外部因素产生过多的自由基,尤其是过量的热量,会导致炎症和肥胖加剧,从而增加 ROS。
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最近,巴克衰老研究所和 Calico Labs 的研究人员提出了一种处理自由基的新方法,那就是从源头上阻止自由基的产生。②
它被称为“S1QEL”,是一种 IQ 电子泄漏位点抑制剂,而且已经开发出能够口服的可利用化合物 S1QEL1.719。
在小鼠的临床实验中证明,这种药物能够进行抵抗和治疗代谢综合征,下面我们一起看看详细情况。
线粒体自由基是怎么产生的?
线粒体自由基堪称是人体内最危险的自由基,会导致许多慢性衰老疾病,而阻止自由基的产生就成了可行的疾病治疗和抗衰老干预措施。
→自由基是不稳定的原子
自由基是一种化学概念,它是不稳定的原子,具有不成对的电子。
为了夺取电子来填充自己的空间,自由基会不断地寻找具有电子的原子。
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所以自由基具有高度的反应性,它们会从身体的其他细胞中窃取原子,对正常的细胞造成破坏。
这也是为什么抗氧化剂、维生素和矿物质能够抗衰老的重要原因,它们具有备用电子,就可以释放给自由基,从而消除自由基的危险反应。
→正常产生的自由基
自由基衰老理论一直是争论的焦点,因为一些科研理论认为自由基是有作用的,ROS 并不是新陈代谢中不需要的副产品。①
自由基也有有益的一面,比如细胞线粒体产生的自由基有利于伤口愈合,其他地方的自由基,则在许多重要的生物功能中用作信号分子。
自由基还被用作人体防御系统的武器,消灭入侵的病原微生物以预防疾病。
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某种程度上,细胞需要一定的基础、控制水平的自由基,因为它们是发出信号的分子,而且激活保护途径。
而且细胞似乎也有控制和使用活性氧的机制,只是随着年龄的增长,抗氧化系统会变得失调。
如果 ROS 都被抗氧化剂清除,那么自由基在细胞中正常的、保护性的、调节体内平衡的作用也会被消除。
→外部来源的自由基
自由基除了在正常细胞代谢中产生外,还可以从外部来源产生,比如污染、吸烟、辐射、药物等。
实际上,对人体造成伤害最大的自由基来源并不是自然产生,而是外部因素导致的,特别是过量的碳水化合物。
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过量的碳水会导致自由基和其他线粒体毒素的累积,自由基反应会造成损害,从而构成导致衰老的大部分有害事件。①
线粒体自由基有什么危害?
在人体产生的所有自由基里面,线粒体自由基是最特殊的,因为它造成的危害最大,几乎可以说是衰老的关键。
→线粒体自由基衰老理论
线粒体生产超过 90% 的能量供给,但是随着年龄的增长,线粒体会退化,数量减少,功能减退。
人们越来越发现,与年龄有关的退行性疾病都与功能失调的线粒体有关,但是这其中的机制是什么?
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线粒体的自由基损伤和氧化应激就是一个被认可的原因,氧化损伤已被广泛用作衰老和疾病的生物标志物。
氧化损伤的各种测量与多种生物体的年龄相关,尤其是与年龄相关的变化和病理的延迟。
啮齿动物群体的特征表明,短寿命和长寿命的特征分别是氧化损伤增加和减少,显然 ROS 是潜在的危险。
→自由基损伤引起代谢病
体脂增加、葡萄糖耐量降低、空腹胰岛素浓度增加,都是代谢综合征的典型症状。
不过有些人看到这些症状可能更容易想到另一种疾病,那就是糖尿病,确实,代谢综合征可以说是糖尿病的前期症状。
其实暴饮暴食、自由基损伤和代谢综合征构成一个循环,高碳水饮食容易导致自由基损伤,引起代谢综合征,而代谢综合征的人更爱吃高热量食物。
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同时,引起自由基损伤的饮食一般不包含保护线粒体食物,包括绿叶蔬菜、优质脂肪和草饲牛肉、野生鱼类、动物内脏等优质蛋白。
一方面不断加大对线粒体的负担,产生氧化应激和自由基,另一方面又缺乏对线粒体的保护,当然就更容易得代谢病。
新分子S1QEL的作用?
这个非常陌生的新分子 S1QEL,是一种线粒体过氧化物抑制剂,但是它很特别,因为它抑制的是特定位点。
→S1QEL是什么?
我们来具体理解一下这个作用,首先是抑制过氧化物产生。
长期以来,流行的对抗自由基手段就是用抗氧化剂清除自由基,而科学家们也在思考,能否从一开始就阻止它们产生。
于是抑制过氧化物产生的需求就出来了,但是会引发一个新的问题,那就是无差别地清除氧化物/过氧化物,会减少作为信号分子的自由基。
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所以科学家们又开始思考,能不能特异性阻止线粒体中自由基的产生呢?
最终研究人员发现, S1QEL 可以阻止线粒体复合物 IQ 位点超氧化物产生,但不会影响其他位点。③
换句话说,S1QEL 可以选择性地控制有问题的自由基,而不影响线粒体的正常能量产生。
→S1QEL如何抑制自由基?
要理解 S1QEL 抑制自由基的机制,我们就要先搞明白线粒体是怎么产生自由基的,以及特定位点的意思。
线粒体反应其实是个复杂的过程,由线粒体内膜中的四个蛋白质复合物组成,它们共同执行一个多步骤过程,细胞通过该过程获得 90% 的能量。②
在整个反应过程中,电子的流动形成了一条传递链,但是电子可能泄露,IQ位点就是电子泄漏位点。
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所以 IQ 位点会产生超氧化物/过氧化氢,也就是氧化物自由基,所以特异性地抑制这个位点很重要。
S1QEL 不会隔离氧化剂或自由基,也不与自由基发生反应,而是专门抑制复合物上 IQ 位点的自由基产生,而不干扰其他位点。
因此,细胞中所需的正常线粒体反应不受影响,并且 S1QEL 不会像线粒体抑制剂那样破坏线粒体功能。
→S1QEL的临床效果
S1QEL 并不是一个只存在培养皿的化合物,而是已经开发出生物可利用药物 S1QEL1.719 ,并且有临床试验效果。
研究人员发现,高脂肪喂养的雄性小鼠每日口服药物,可以减少脂肪积累,防止葡萄糖耐量下降,并逆转空腹胰岛素水平的增加。③
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同时研究还证明,线粒体位点 IQ 产生超氧化物诱导和维持小鼠葡萄糖不耐受,所以 S1QEL1.719 可以预防和逆转胰岛素依赖。④
研究人员认为,复合物 I 产生的自由基,是胰岛素抵抗和代谢综合征的重要驱动因素,口服S1QEL 可能对代谢综合征有益。
关键的瘦龙说
某种程度上,这项研究也解答了一个长期以来的疑惑,那就是线粒体的自由基衰老理论面临的争议。
线粒体的自由基衰老理论认为,线粒体产生过多的 ROS 与多种与年龄相关的疾病有关,例如糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等。
但是也有人提出质疑,线粒体中产生的 ROS 是生理途径中的关键细胞信号。
那么线粒体产生 ROS 到底是好是坏?其实线粒体很可能主要从四个位点产生 ROS,其中有好有坏。
很明显复合物 I 中的 IQ 位点才是“坏蛋”,因为复合物 I 与许多不同的疾病密切相关,包括代谢综合征、阿尔茨海默病、脂肪肝以及衰老过程本身。
而 S1QEL 可以微调线粒体自由基的产生,仅抑制 IQ 特定位点,就可以改善整个氧化还原环境并预防代谢疾病,真是太神奇了。
不过,这项研究还是比较靠前的,目前的证据虽然很振奋人心,但是缺少必要的人体临床研究成果,希望科学家们给力一点,我们静候佳音吧。
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