Nature：棕色脂肪能抗癌，低温和棕色脂肪哪个能抑制肿瘤？

一说到冬泳，很多人想想都害怕，但是有很多人却乐此不疲。

因为身体告诉他们，冬泳让他们身体免疫力增强了。

上面视频中，80岁赵奶奶，坚持冬泳20年，乳腺癌被控制住了，身体也越来越好。

冬泳有另外一个名词叫做cold therapy（冷疗法），中文我们通常翻译成受冷。

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通过受冷，可以激活棕色脂肪，还可以增强免疫力，抵抗炎症，或者提高代谢燃烧脂肪。

最近，科学家盯上了棕色脂肪的另一路径——抑制肿瘤增长。

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8月3日，知名学术期刊Nature上一个研究，向我们展示了棕色脂肪抵抗肿瘤的策略。

Nature：棕色脂肪能抗癌

癌细胞可以无限生长，侵袭和转移，这离不开它摄取葡萄糖，并通过糖酵解途径，产生ATP的能力，即Warburg效应。①

→抑制癌细胞生长的底层逻辑

通过有氧糖酵解，每个葡萄糖仅产生2个ATP分子；然而，相对于健康细胞线粒体中，葡萄糖完全氧化的速率，肿瘤细胞的葡萄糖有氧糖酵解速率，加速了10-100倍。

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高有氧糖酵解率，导致癌细胞从肿瘤微环境（TME）中，摄取更多的葡萄糖，并产生大量的乳酸。

葡萄糖摄取是有氧糖酵解的限速步骤，由癌细胞膜中的葡萄糖转运蛋白（GLUTs）介导。

随着肿瘤的生长，癌细胞开始出现缺氧，缺氧通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）触发转录调控，上调癌细胞中表达的关键GLUT1。②

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那么我们可以设想，如果存在其他的生理过程，对葡萄糖的摄取能力，要强过癌细胞，那么癌细胞就有可能会缺乏葡萄糖供能，从而导致肿瘤的生长受到抑制。

→棕色脂肪和癌细胞抢夺葡萄糖

棕色脂肪细胞的线粒体中，含有大量解偶联蛋白1（UCP1），它们通过这种蛋白，将葡萄糖等代谢底物分解，产生热量。

棕色脂肪细胞能够通过产生热量，来消耗能量；目前，有越来越多的证据表明，葡萄糖参与棕色脂肪细胞的产热过程。

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如此看来，棕色脂肪组织（BAT）是与癌细胞争夺葡萄糖的优选之一。

先前已有研究表明，暴露于寒冷环境中、饮食和药物触发的交感神经激活，能够诱导BAT激活，和白色脂肪组织（WAT）转化为BAT（即褐变）。③

激活棕色脂肪细胞后，其介导的非颤抖性产热（NST），是一种有效的能量消耗机制。

这一机制经常被用于肥胖和糖尿病等代谢功能障碍的研究，而对于肿瘤的作用如何，这还是第一次探索。

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为了验证这个设想，瑞典卡罗林斯卡医学院的Yihai Cao院士课题组，与我国复旦大学、山东大学、温州医科大学等高校的科研人员通力合作，完成了这一研究。④

→低温抑制肿瘤生长，提高存活率

研究人员皮下植入结直肠癌（CRC），到免疫功能正常的小鼠中，将其分别置于30°C和4°C的环境中培养。

结果显示，冷暴露诱导的肿瘤抑制效应非常强大，相对于30°C环境中的小鼠， 4°C环境显著抑制了肿瘤生长；在第20天时，抑制了80%的肿瘤。

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为了进一步验证这一发现，研究人员还研究了，其他癌症的寒冷诱导的肿瘤抑制，包括纤维肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤和胰腺导管腺癌。

同样，冷暴露也显著抑制了，这些肿瘤的生长速率，这些发现表明，冷暴露显著抑制了小鼠中各种肿瘤类型的生长速率。

与延迟的肿瘤生长速率一致，在冷暴露的条件下，携带CRC肿瘤小鼠的存活率显著延长。

为了研究30°C和4°C环境下，TME的变化情况，研究人员使用多种标记物，进行细胞成分检测；

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结果发现，受冷改善了CRC肿瘤的缺氧情况（缺氧更利于癌细胞生长）。②

抑制肿瘤，是低温还是棕色脂肪？

→低温对肝脏肿瘤的抑制

在皮下肿瘤模型中，受冷有可能通过降低皮下的局部温度，来抑制肿瘤生长。

为了排除低温对肿瘤的抑制效应，研究人员将CRC植入小鼠的肝脏，这样可以排除，皮肤接触低温而诱导肿瘤抑制的可能性。

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并且测量4°C与30°C环境下的小鼠的体温，皮下区域的体温没有差异，而且肿瘤组织中的温度也相同，这进一步排除了直接接触低温影响肿瘤生长速率的可能性。

结果显示，小鼠肿瘤细胞缺氧有所缓解， CD31微血管减少，肿瘤细胞增殖和CD45群体减少。

证实了低温诱导的肿瘤抑制，以一种独立的机制发生。

→棕色脂肪（BAT）是低温抑制肿瘤生长的关键

4°C和30°C组小鼠的肿瘤大小相似，但相对于30℃组，受冷增加了肿瘤小鼠的产热代谢。

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值得注意的是，在移植和自发肿瘤模型中，4℃组肿瘤小鼠的快速血糖水平显著降低。

胰岛素耐量和葡萄糖耐量试验显示，在移植和自发肿瘤模型中，4℃组小鼠的胰岛素敏感性和快速葡萄糖清除率明显改善。

这些实验表明，受冷可显著降低血糖水平，并改善肿瘤小鼠的胰岛素敏感性。

为了确定棕色脂肪激活，在肿瘤抑制中的作用，研究人员接下来对肿瘤小鼠进行了外科手术，去除了棕色脂肪。

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有趣的是，去除BAT显著增加了4°C组小鼠的血糖水平，这表明，棕色脂肪BAT的激活，是血糖消耗的主要原因。

而且，BAT切除后，受冷产生的肿瘤抑制作用，也几乎被消除了，而对30℃组来说，肿瘤的生长受什么影响。

这些结果表明，棕色脂肪的激活，是低温触发肿瘤抑制的主要原因。

棕色脂肪切除还显著改善了肿瘤缺氧，血管生成和肿瘤细胞增殖。

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因此，在冷暴露的肿瘤携带小鼠中去除棕色脂肪，也显著改善了TME，有利于肿瘤生长。

→肿瘤代谢重编程

通过RNA测序进行基因集富集分析，结果显示，在冷暴露下，CRC小鼠，肿瘤中的糖酵解和脂质代谢均被减弱；而BAT中的糖酵解显著增加。

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BAT中，糖酵解途径的几个关键组分，包括葡萄糖1-磷酸，葡萄糖6-磷酸，果糖1，6-二磷酸，甘油醛-3-磷酸，3-磷酸甘油酸，2-磷酸甘油酸，磷酸烯醇丙酸，丙酮酸和乳酸盐，均显著增加。

相比之下，这些关键的糖酵解成分，在肿瘤中显著降低。

特别是，在冷暴露下，肿瘤中的GLUT水平，包括Glut1，Glut4和Glut7，显著降低；BAT中，Glut4和糖酵解相关基因显著升高。

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与肿瘤糖酵解的抑制一致，肿瘤中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），AKT和mTOR的活化，也受到低温的显著抑制。

这些数据表明，受冷通过抑制糖酵解途径，诱导肿瘤中的代谢重编程，这对于能量产生，和支持肿瘤生长至关重要。

→高糖喂养，可恢复肿瘤生长

为了验证肿瘤和活化BAT之间，血糖竞争的假设，是否是低温诱导肿瘤生长抑制的关键，研究者在实验环境中实施了高糖喂养（15%葡萄糖浓度）。

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用15%葡萄糖喂养CRC肿瘤小鼠，冷暴露对肿瘤抑制的作用，居然被消除了。

肿瘤细胞增殖，肿瘤缺氧，微血管密度和炎症的情况，在30°C和4°C组中是相同的。

黑色素瘤和胰管腺癌模型，再现了冷暴露下，高糖喂养恢复了肿瘤生长。

代谢组学数据显示，高糖喂养在很大程度上，恢复了冷暴露下的肿瘤糖酵解。

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这表明，通过高糖喂养对血糖进行补偿，可消除低温诱导的肿瘤抑制；活化的BAT中，葡萄糖摄取增加是肿瘤抑制的重要机制。

此外，在高葡萄糖喂养下，4°C和30°C条件下的，CRC肿瘤中GLUT1的表达水平，基本相同。

这一数据表明，高糖喂养通过GLUT1介导的途径，恢复癌细胞的葡萄糖摄取。

人受冷，也有用吗

低温激活BAT从而抑制肿瘤生长的假设，在小鼠身上取得了乐观的成果，那么可以推广到人体吗？

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为了验证对人类的可行性，研究人员又招募了志愿者进行试验，包括6名健康者（3男3女），和1名18岁的霍奇金淋巴瘤患者。

健康个体穿着非常轻便的衣服，每天在16°C的环境温度下，连续14天，暴露2-6小时。

PET扫描分析显示，6名健康志愿者在锁骨上，颈椎和胸骨旁的双侧区域，表现出显著的BAT激活。

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接下来，研究人员对18岁的霍奇金淋巴瘤患者，进行了一项试点研究。

在进行这项研究前，该患者已接受了5个周期的，阿霉素，博来霉素，长春花碱和达卡巴嗪的联合化疗。

在联合化疗的第5个周期，让该患者穿着轻便的衣服，连续7天暴露于22°C环境中。

PET-CT扫描显示，锁骨上、颈椎和胸骨旁双侧区域，有大量BAT；其体内BAT显著激活、葡萄糖摄取增加，同时患者的肿瘤组织中葡萄糖摄取降低。

左：温暖环境       右：寒冷环境

这些试验表明，在经过冷暴露后，健康人和癌症患者的BAT均被激活，而且当癌症患者处于寒冷条件下时，肿瘤组织中的葡萄糖摄取显著降低。

关键的瘦龙说

冬泳的好处，我们之前分享过，提高免疫力，提高棕色脂肪水平，很多自身免疫问题的人，通过冬泳也得到了改变。

受冷大神wimhof的故事我们之前也给大家分享过，他说过一句很经典的话：如果你每天死一次，你就知道什么是生命的意义了。

图源：www.youtube.com

用“受冷疗法”，来抑制肿瘤的生长，虽然民间已经有很多案例了，但是这在医学界还是头一次探索，值得开心的是，在人体身上也展现出了潜力。

除了低温能够诱导棕色脂肪外，药物如β3信号激动剂，和某些食物成分：比如辣椒、白藜芦醇、姜黄素、绿茶、薄荷醇、鱼源性Omega-3脂肪酸等，也能激活。

但是，不同途径激活的棕色脂肪，是否具有抑制肿瘤的作用，我们目前还不清楚。

棕色脂肪帮助燃烧脂肪，是通过减少癌细胞摄取葡萄糖实现的，这一发现，也巩固了糖代谢在肿瘤发展中的作用。

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